Synthese neuer Wirkstoffe

Unsere Forschungsprojekte befassen sich mit der Entwicklung (Identifizierung und Optimierung) kleiner Moleküle als hochaffine, selektive Liganden (Agonisten, Antagonisten, inverse Agonisten) für G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (insbesondere Purin- und Pyrimidin-Rezeptoren) sowie als Inhibitoren für Enzyme des extrazellulären Nucleotid-Metabolismus.

Die „small molecules“ dienen als Werkzeuge für biologische Untersuchungen (Stichwort: Chemische Biologie). Darüber hinaus werden sie als pharmakologische Werkzeuge für In-vitro- und – in Kooperation mit anderen Arbeitsgruppen – auch für In-vivo-Untersuchungen eingesetzt, um das Potential der entsprechenden Zielproteine als neue Arzneistoff-Zielstrukturen zu erforschen.

Für die Suche nach neuen Wirkstoffen nutzen wir zum einen synthetische Verbindungen, die von uns durch chemische Synthese (z.T. durch kombinatorische Synthese) hergestellt werden, und zum anderen auch die Vielfalt der Natur. Auf der Suche nach neuartigen Leitstrukturen werden Naturstoff-Extrakte (z.B. aus Arzneipflanzen oder – im Rahmen von Kooperationsprojekten – aus marinen Organismen) getestet und die aktiven Verbindungen daraus isoliert. Diese dienen als Leitstrukturen für die Darstellung optimierter Verbindungen. Um ausreichende Substanzmengen für umfangreiche In-vivo-Untersuchungen zur Verfügung zu stellen, entwickeln wir Synthesen, die im Multigramm-Maßstab durchführbar sind („Upscaling“).

_{Ausgewählte Publikationen zu diesem Thema;}

_{Chemische Synthese}

Stefanie Weyler, Younis Baqi, Petra Hillmann, Marko Kaulich, Andrea M. Hunder, Ingrid A. Müller, Christa E. Müller; Combinatorial synthesis of anilinoanthraquinone derivates and evaluation as non-nucleotide-derived P2Y₂ receptor antagonists.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 223-227.¹

Younis Baqi, Christa E. Müller; Catalyst-free microwave-assisted amination of 2-chloro-5-nitrobenzoic acid.
J. Org. Chem. 2007, 72, 5908-5911.²

Younis Baqi, Christa E. Müller; Rapid and efficient microwave-assisted copper(0)-catalyzed Ullmann coupling reaction: general access to anilinoanthraquinone derivatives.
Org. Lett. 2007, 9, 1271-1274 (Abb. 3).³

Abb. 3. Mikrowellen-unterstützte Kupfer(0)-katalysierte Ullmann-Kopplungsreaktion in Phosphatpuffer – eine allgemeine, effiziente Methode zur Darstellung von Anilinoanthrachinon-Derivaten

Jörg Hockemeyer, Joachim C. Burbiel, Christa E. Müller; Multigram-scale syntheses, stability, and photoreactions of A_2A adenosine receptor antagonists with 8 styryl­xanthine structure - potential drugs for Parkinson's disease.
J. Org. Chem. 2004, 69, 3308-3318.

Luo Yan, Daniela C. G. Bertarelli, Alaa M. Hayallah, Heiko Meyer, Karl-Norbert Klotz, Christa E. Müller; A new synthesis of sulfonamides by aminolysis of p-nitro­phenylsulfonates yielding potent and selective adenosine A_2Breceptor antagonists.
J. Med. Chem. 2006, 49, 4384-4391.

H. Phuoc Le, Christa E. Müller; Rapid microwave-assisted fluorination yielding novel 5’-deoxy-5’-fluoridine derivatives.
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 6139-6142.

_Naturstoffe

Britta Schumacher, Silke Scholle, Josef Hölzl, Nasser Khudeir, Sonja Hess, Christa E. Müller; Lignands isolated from valerian: identification and characterization of a new olivil derivative with partial agonistic activity at A₁ adenosine receptors.
J. Nat. Prod. 2002, 65, 1479-1485.

Marko Kaulich, Franziska Streicher, Ralf Mayer, Ingrid Müller, Christa E. Müller; Flavonoids – novel lead compounds for the development of P2Y₂ receptor antagonists.
Drug Dev. Res. 2003 59, 72-81

Svenja K. Lacher, Ralf Mayer, Kathrin Sichardt, Karen Nieber, Christa E. Müller; Interaction of valerian extracts of different polarity with adenosine receptors: Identification of isovaltrate as an inverse agonist at A₁ receptors.
Biochem. Pharmacol. 2007, 73, 248-258.⁴