P2Y-Rezeptoren

P2-Rezeptoren

P2-Rezeptoren werden durch Nukleotide aktiviert.

_{Übersichtsartikel}

Andreas Brunschweiger, Christa E. Müller; P2 Receptors activated by uracil nucleotides – an update.
Curr. Med. Chem. 2006, 13, 289-312

Molekulare Grundlagen der Aktivierung von P2Y-Rezeptoren

Der P2Y₂-Rezeptor ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der durch die Nucleotide ATP und UTP gleichermaßen aktiviert wird. Unser Interesse gilt den Mechanismen der Ligand-Bindung und Aktivierung dieses prototypischen P2-Nucleotid-Rezeptors.

Abb. 4. Ausschnitt aus einem Computer-Modell des humanen P2Y₂-Rezeptors mit der Bindungsstelle für die Agonisten ATP und UTP.

Abb. 5. Modell des humanen P2Y₂-Rezeptors eingebettet in die Phospholipidschicht der Zellmembran mit dem Agonisten Diadenosintetraphosphat in der Bindungstasche.

_Publikation:

Petra Hillmann, Geun-Yung Ko, Andreas Spinrath, Alexandra Raulf, Ivar von Kügelgen, Samuel C. Wolff, Robert A. Nicholas, Evi Kostenis, Hans-Dieter Höltje, Christa E. Müller; Key determinants of nucleotide-activated G protein-coupled P2Y₂ receptor function revealed by chemical and pharmacological experiments, mutagenesis and homology modeling.
J. Med. Chem. 2009, 52, 2762-75.

Entwicklung neuartiger P2Y₁₂-Antagonisten als Antithrombotika

Die durch ADP aktivierten P2Y₁₂-Rezeptoren sind in hoher Dichte auf Thrombozyten (Blutplättchen) zu finden. Die Inhibition dieser Rezeptoren führt zu einer Hemmung der Thrombozyten-Aggregation. P2Y₁₂-Rezeptor-Antagonisten sind daher wichtige Arzneistoffe, die z.B. zur Vorbeugung von Herzinfarkten breit eingesetzt werden. Die bisher therapeutisch verwendeten Thienopyridin-Derivate (wie Clopidogrel, Plavix^®) sind jedoch mit verschiedenen Problemen behaftet. Wir entwickeln sogenannte kompetitive P2Y₁₂-Antagonisten mit hoher Rezeptoraffinität, die den bisher verwendeten allosterischen Antagonisten deutlich überlegen sein sollten. Zunächst mußten wir eine geeignete Synthese für die Zielverbindungen entwickeln (Abb. 3). Diese ermöglichte es uns, eine Vielzahl an neuen Verbindungen herzustellen und diese gezielt zu optimieren (Abb. 6).

Abb. 6. Struktur-Wirkungsbeziehungen von Anilinoanthrachinon-Derivaten als P2Y₁₂-Rezeptor-Antagonisten (Baqi et al.: High-affinity non-nucleotide-derived competitive antagonists of platelet P2Y₁₂ receptors. J. Med. Chem. 2009, 52, 3784-93).

Die besten Verbindungen aus dieser Reihe wurden und werden in Kooperation mit anderen Arbeitsgruppen genauer untersucht und möglicherweise zu neuen Arzneistoffen entwickelt.

_{Publikationen}

Younis Baqi, Kerstin Atzler, Meryem Köse, Markus Glänzel, Christa E. Müller;
High-affinity, non-nucleotide-derived competitive antagonists of platelet P2Y₁₂ receptors.
J. Med. Chem. 2009, 52, 3784-3793.¹

Kristina Hoffmann, Younis Baqi, M. Morena, Markus Glänzel, Christa E. Müller, Ivar von Kügelgen; Interaction of new, very potent non-nucleotide antagonists with Arg256 of the human platelet P2Y12 receptor.
J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, in press.²

_{Weitere ausgewählte Publikationen zu P2-Rezeptoren}

Ali El-Tayeb, Aidong Qi, Christa E. Müller; Synthesis and Structure-Activity Relationships of Uracil Nucleotide Derivatives and Analogues as Agonists of Human P2Y₂, P2Y₄, and P2Y₆ Receptors.
J. Med. Chem. 2006, 49, 7076-7087.

Roland Sauer, Ali El-Tayeb, Marko Kaulich, Christa E. Müller; Synthesis of uracil nucleotide analogs with a modified, acyclic ribose moiety as P2Y₂ receptor antagonists.
Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 5071-5079.³